尊龙凯时发表期刊：Nature Immunology 影响因子：27.7 发表时间：2025年5月21日 研究领域：哮喘

样本类型：研究涉及健康个体及不同重症程度的哮喘患者（包括轻度至重度，均接受抗炎治疗）。本研究还包含对接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者的支气管活检样本分析。

样本数量：包括8例健康者和20例哮喘患者的支气管活检样本。具体样本分为两大类：一类由4例健康者和4例哮喘患者的样本组成，另一类则包含4例接受安慰剂和4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的样本。此外，GEOMxDSP技术利用1张切片（48个ROI），分析了5例健康者和11例哮喘患者的支气管活检样本。

研究背景：确定组织内细胞的空间位置对于理解局部细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，这是揭示疾病驱动机制的关键。尽管针对2型炎症的单克隆抗体改善了哮喘的治疗效果，但仍有许多患者对治疗无反应，因此有必要深入了解浸润性炎症细胞与气道壁结构细胞之间的互动。传统研究缺乏空间分辨率，而我们的研究采用单细胞空间转录组学技术，以揭示健康与哮喘状态下气道壁的细胞构成以及其交互关系。

研究思路与结论：本研究利用尊龙凯时旗下的Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析8例健康供体和20例轻至重度哮喘患者（均接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管活检样本。研究发现，无论在健康还是哮喘样本中，均可观察到促炎性细胞生态群，其在上皮-上皮下区域及黏膜腺区集中分布，以丰富的基底细胞、杯状细胞和内皮细胞为特征，并伴随高表达的趋化因子和警报分子。

有趣的是，内皮细胞EnC2在非典型趋化因子受体ACKR1的高表达下，可能通过控制趋化因子的分布来调节免疫细胞的迁移。此外，肥大细胞在血管周围的密集分布，以及通过分泌AREG参与上皮-基质相互作用，也可能会影响组织修复过程。

尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，但整体趋化因子和警报分子的表达仍下调，而其气道黏膜却展现出独特的重塑现象：基底细胞BC1与内皮细胞EnC2、以及杯状细胞在上皮区域形成更紧密的聚集，显示出成纤维细胞与肥大细胞的浸润。同样，黏膜腺区的重构表现出MUC5B表达水平升高及新型浆液细胞亚群的出现，表明现有治疗未能完全逆转组织重塑过程。

在药物干预实验中，Imatinib治疗显著抑制了多种警报分子和趋化因子的表达，同时降低了肥大细胞标志（如CPA3和KIT）及内皮细胞的促炎能力（例如IL33和ACKR1显著下降），减少了细胞聚集，恢复了正常的空间排列。结合Drug2Cell工具及ChEMBL数据库，本研究分析了药物与靶点的空间互作模式，发现特定药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在某些细胞类型中显示高靶点表达，为未来的个性化治疗提供潜在靶点。

研究意义：本研究首次通过单细胞空间转录组学技术绘制了健康与哮喘状态下人类气道壁的高分辨率空间图谱，揭示了促炎细胞生态系统及其在哮喘重塑中的机制。研究证实，细胞的空间位置对其功能表型具有决定性影响，并且发现哮喘中炎症枢纽的异常聚集与药物抵抗相关。通过尊龙凯时的Imatinib治疗试验，验证了靶向干预能够重塑细胞空间分布与炎症微环境，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析为精准定位治疗靶点（如ACKR1及肥大细胞蛋白酶）和个性化用药提供全新思路，从而深化对慢性呼吸道疾病病理机制的理解，助推针对性疗法的开发。

百奥锐评：本研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，样本来源可能存在人群差异（如地域和治疗历史），因此难以完全代表所有哮喘亚型的病理机制及治疗反应的多样化。此外，受限于部分细胞（如嗜酸性粒细胞）mRNA转录本丰度低以及现有细胞分割技术限制，本研究未能捕获全部细胞类型，可能忽略了某些关键免疫细胞在哮喘发病中的作用。未来的研究需扩大样本量并结合多种技术手段，以更全面地解析气道壁的细胞生态系统。

此外，研究主要集中于支气管壁的上皮和黏液腺区域，未来研究可进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据和多组学分析，将有助于对哮喘的病理机制进行更深入理解，并有助于开发更有效的治疗策略。